L'histoire des Entrepôts de coton commence à la fin du siècle dernier avec la construction des entrepôts généraux de marchandises sur le Molo Vecchio. A l'époque, le port remettait à neuf ses quais et ses pontons afin de se préparer à accueillir les bateaux à vapeur qui avaient remplacé les bateaux à voile. Avec le développement du commerce, il devenait nécessaire de disposer d'un espace plus grand pour le stockage des marchandises destinées à être embarquées. Depuis l'époque médiévale, les marchandises étaient stockées dans différentes parties de la ville et dans les caves des bâtiments. Mis à part les magasins généraux, il n'existait aucun entrepôt officiel. La construction de l'Entrepôt Général des marchandises et d'autres bâtiments de stockage plaça alors le port de Gênes sur un pied d'égalité avec les grands ports européens. La concession des entrepôts de coton fut confiée à une compagnie anglaise, "The Customs and Bonded Warehouse Company Limited".

En 1901, le premier bâtiment fut achevé en un temps record de sept mois, grâce à l'adoption d'une technique de construction similaire à celle utilisée aujourd'hui pour les bâtiments préfabriqués. Ce bâtiment construit à 12 mètres du bord du quai se composait de quatre étages et occupait une surface de 10 000 mètres carrés. L'entrepôt fut bientôt desservi par 5 voies ferrées qui le reliaient à la gare voisine de la Place du chargement. Ce n'est qu'en 1926 qu'un nouvel édifice de trois étages a été construit, derrière les Entrepôts Généraux de marchandises, pour le stockage du coton. Et c'est en fait ce coton qui donna à ce bâtiment et aux autres, construits après 1945, le nom d'Entrepôts de Coton (I Magazzini del cotone).

Les Entrepôts de coton sont un exemple remarquable de l'architecture industrielle du début du XXème siècle. Ils disposent de leurs propres pontons, facilitant ainsi l'accès par voie maritime.

Les travaux de restauration, dirigés par Renzo Piano, ont été entrepris de manière à respecter les formes originelles et ont porté sur la colonne en fer qui maintient le toit fait de bois et de fer et les principales fondations. La construction d'acier a été démantelée, restaurée et replacée. Afin de préserver la structure originale et de la protéger, les systèmes de manutention de dernière technologie se trouvent tous regroupés dans un endroit attenant, le Spina Servizi.